Demenza e Demenze

Da: Being Patient- Dr. ALzheimer e Auguste Deter

Nei primi anni degli Anni ’80, mentre ero intento a preparare l’esame universitario di Neurologia su un voluminoso testo in più volumi, mi colpì la descrizione, in una semplice paginetta, di una Malattia definita di Alzheimer-Perusini. Gli Autori ne parlavano come di una malattia rara, dalle caratteristiche imprecise e sicuramente destinata a rimanere, nel tempo, occasionale.

Con gli anni si è capito che non si sarebbe trattato di una “malattia transitoria”, ma che si era di fronte ad un gruppo di malattie che avrebbe cambiato la storia delle Società, delle Persone e, soprattutto, delle Famiglie. Sono passati quasi 50 anni, ma poco sappiamo ancora di utile per ridurre frequenza e/o sintomi e per migliorare la Qualità di Vita di tale “curiosa” Malattia.

La Sindrome Demenza

Il termine “demenza” non si riferisce a una singola malattia specifica. Si tratta piuttosto di un termine generico che indica un insieme di sintomi causati da disturbi che colpiscono il cervello.

Per Demenza intendiamo un deterioramento acquisito delle facoltà cognitive che compromette l’adempimento delle attività del vivere quotidiano. La Funzione Cognitiva maggiormente compromessa è la memoria episodica (capacità di ricordare eventi nel loro specifico contesto spaziale e temporale)

Secondo l’ultima edizione italiana dell’Harrison (Principi di Medicina Interna – 2022) oltre il 10% dei Pazienti over>70 e quasi il 40% degli over-80 presentano disturbi invalidanti della Memoria.

La Demenza, oltre a disturbi della Memoria, può provocare altri disturbi delle facoltà mentali (tipo linguaggio, calcolo, abilità visuospaziali, prassie e capacità di risolvere i problemi). Nelle fasi più avanzate della Malattia possono comparire disturbi comportamentali disturbanti (i cosiddetti BPSD), tipo ansia, insonnia, allucinazioni, deliri, depressione, apatia, agitazione, aggressività (verbale e fisica), irritabilità, disinibizione ed altri comportamenti compulsivi.

Cause di Demenza

Sempre dall’Harrison 2022 segnalo la seguente Tabella (modificata):

Cause più comuni di Demenza:

Malattia di Alzheimer
Demenze Vascolari
- Multinfartuale
- Malattia diffusa della sostanza bianca (Malattia di Biswanger)
Demenze Miste
Alcoolismo
Demenze associate alla Malattia di Parkinson (PDD)
Intossicazioni da farmaci-stupefacenti

Cause meno comuni di Demenza:

Deficit vitaminici
- Tiamina (Encefalopatia di Werniche)
- Vitamina B12 (degenerazione combinata sub-acuta)
- Acido nicotinico (pellagra)

Intossicazioni
- Farmaci, droghe, avvelenamenti da droghe
- Intossicazioni da Metalli pesanti
- Tossine organiche

Disturbi Psichiatrici
- Depressione (pseudo-demenza)
- Schizofrenia
- Reazione da Conversione

Malattie Neurovegetative
- Malattia di Hunthington
- Atrofia multisistemica
- Atassie ereditarie
- Demenza fronto-temporale
- Sclerosi Multipla
- Sindrome di Dowen dell’Adulto con Malattia di Alzheimer
- Complesso SLA-Parkinson-Demenza di Guam
- Malattie Prioniche (Creutzfieldt-Jacobs e Gertsmanns-Straussler-Scheinker)

Miscellanea
- Sarcoidosi
- Vasculite
- Cadasil
- Porfiria acuta intermittente
- Crisi epilettiche ricorrenti non convulsive

Malattie endocrine o altre disfunzioni di organo
- Ipotiroidismo
- Insufficienza surrenalica o Sindrome di Cushing
- Ipo e iperparatiroidismo
- Insufficienza renale
- Insufficienza epatica
- Insufficienza polmonare

Infezioni Croniche
- HIV
- Neurosifilide
- Papovavirus
- Tubercolosi, infezioni fungine e protozoare
- Malattia di Whipple

Trauma Cranico e danno cerebrale diffuso
- Encefalopatia cronica traumatica
- Ematoma cronico subdurale
- Danno post-anossico
- Danno post-encefalitico
- Idrocefalo normoteso

Ipotensione intracranica
Neoplasie
- Tumore cerebrale primitivo
- Tumore cerebrale metastatico
- Encefalite limbica autoimmune paraneoplastica

La Demenza ha una evoluzione variabile, con decorso clinico che può essere lentamente progressivo (Malattia di Alzheimer), statica e stabile (come nelle demenze anossiche vascolari) oppure fluttuante nell’arco di giorni o minuti (Demenza a corpi di Lewy).

Relativamente alle modalità di esordio, la Malattia di Alzheimer si presenta con progressivi deficit della Memoria episodica, mentre il disturbo della Memoria non rientra nella Demenza Fronto-Temporale.

Informazioni chiave O.M.S.

Nel 2021, 57 milioni di persone in tutto il mondo convivevano con la demenza, oltre il 60% delle quali viveva in paesi a basso e medio reddito. Ogni anno si registrano quasi 10 milioni di nuovi casi.
La demenza è causata da una varietà di malattie e lesioni che colpiscono il cervello. La malattia di Alzheimer è la forma più comune di demenza e può rappresentare il 60-70% dei casi.
Attualmente la demenza è la settima causa di morte e una delle principali cause di disabilità e dipendenza tra gli anziani a livello globale.
Nel 2019, la demenza è costata alle economie globali 1.300 miliardi di dollari, di cui circa il 50% è attribuibile all’assistenza fornita da caregiver informali (ad esempio familiari e amici stretti), che forniscono in media 5 ore di assistenza e supervisione al giorno.
Le donne sono colpite in modo sproporzionato dalla demenza, sia direttamente che indirettamente. Le donne registrano un numero maggiore di anni di vita persi a causa della disabilità e un tasso di mortalità più elevato dovuto alla demenza, ma forniscono anche il 70% delle ore di assistenza alle persone affette da demenza.

Panoramica O.M.S.

La demenza è una condizione che compromette la memoria, il pensiero e la capacità di svolgere le attività quotidiane. Può essere causata da diverse malattie che danneggiano il cervello.

La demenza peggiora con il passare del tempo. Sebbene sia più comune dopo i 65 anni, non è una conseguenza inevitabile dell’invecchiamento.

Tra i fattori che aumentano il rischio di sviluppare la demenza vi sono:

condizioni di salute come pressione alta (ipertensione), glicemia alta (diabete), sovrappeso o obesità, depressione, perdita della vista e dell’udito, sonno insufficiente, lesioni cerebrali traumatiche e ictus;
fattori legati allo stile di vita come il fumo di tabacco, l’uso dannoso di alcol, l’inattività fisica, l’isolamento sociale e il basso livello di istruzione; e
fattori ambientali come l’inquinamento atmosferico.

La demenza può essere causata da diverse malattie che, nel tempo, danneggiano il cervello, portando in genere a un deterioramento delle funzioni cognitive che va oltre quanto ci si aspetterebbe dalle normali conseguenze dell’invecchiamento biologico. Il deterioramento delle funzioni cognitive è comunemente accompagnato, e talvolta preceduto, da cambiamenti di umore, controllo emotivo, comportamento o motivazione.

La demenza ha un impatto fisico, psicologico, sociale ed economico, non solo sulle persone che ne sono affette, ma anche su chi se ne prende cura, sulle famiglie e sulla società in generale. Spesso vi è una scarsa consapevolezza e comprensione della demenza, che porta a stigmatizzazione e ostacoli alla diagnosi e alla cura.

Dati e Realtà della Malattia: Epidemiologia delle Demenze

Ogni 3 secondi una persona, nel mondo, sviluppa la Demenza. Secondo recenti dati (2021) oltre 57 milioni di persone vivono con la Demenza e tutte le previsioni indicano come tale numero potrebbe raggiungere i 78 milioni nel 2030 ed i 140 milioni nel 2050, con un incremento percentuale sempre più rapido e maggiore nei Paesi a reddito medio e basso.

In Italia sarebbero quasi 1 milione e mezzo le Persone con demenza, numero verosimilmente destinato a diventare 2.300.00 entro il 2050: ad oggi 3 Pazienti su 4 non ha ancora ricevuto una diagnosi e l’85% non riceve un adeguato supporto successivo alla diagnosi.

L’Alzheimer rappresenta ancora oggi una Malattia per la quale non esiste ancora una adeguata consapevolezza, drammaticamente ancora avvolta da un rigoroso stigma (pregiudizio infondato) che influisce negativamente ritardando la diagnosi, il trattamento, la cura ed i supporti necessari.

La Federazione Alzheimer Italia ed Alzheimer’s Disease International sono attualmente, insieme ad altre organizzazioni mondiali e locali, impegnate a diffondere appelli alle Istituzioni ed a stimolare una corretta Informazione su tale Malattia.

Genesi dell'Alzheimer

Tra i principali meccanismi con i quali si ipotizza la genesi della Malattia di Alzheimer vi è quello della iperproduzione della proteina beta-amiloide. Si tratta di una proteina che deriva da un precursore (APP: Proteina Precursore dell’Amiloide), nota proteina transmembrana delle cellule neuronali (con un estremo all’interno della cellula e l’altro all’esterno della stessa) il cui compito è quello di stimolare la crescita funzionale delle cellule.

Normalmente tale opera di taglio della proteina APP è favorita da 2 enzimi (alfa-secretasi e la gamma-secretasi, aiutata dalla proteina presenilina). Nel caso, invece, in cui intervenga altro enzima (beta-secretasi), i frammenti ottenuti risultano anomali, tendendo ad aggregarsi sia all’interno che all’esterno della cellula neuronale e risultando tossici per le stesse cellule. Alla morte cellulare contribuisce anche il deposito di Proteina TAU anomala, favorito dalla presenza della beta-amiloide. Un aumento del tasso di beta-amiloide anomalo nel liquido cefalo-rachidiano rappresenta un parametro predittivo per l’Alzheimer.

Una volta all’esterno delle cellule nervose, la beta-amiloide anomala tende ad aggregare, contribuendo a formare le placche senili (o placche amiloidi), costituite da una parte centrale (depositi di amiloide) e di una parte periferica costituita da frammenti neuronali (frammenti assonali). Tali lesioni risultano in grado di provocare i sintomi della malattia e di alterare le sinapsi (o collegamenti funzionali tra le cellule, che permettono la trasmissione degli impulsi nervosi.

Molte sono le ricerche che si sono concentrate sul ruolo della beta-amiloide nella genesi della Malattia di Alzheimer.

Classificazione dell'Alzheimer

Attualmente il Termine Demenza viene più comodamente definito come Disturbo Neuro-Cognitivo, classificato, sulla base della Gravità, come Maggiore o Minore. Esiste, inoltre, una Forma ancora più leggera, la MCI (Mild Cognitive Impairment), caratterizzata da integrità funzionale ed iniziali disturbi cognitivi borderline che, potrebbe evolvere in Demenza ma che non è necessariamente obbligata a diventare tale.

Dati Italia 2023

In Italia sulla base della popolazione residente al 1° gennaio 2023 (ISTAT) è possibile stimare 1.126.961 casi di demenza nella fascia d’età uguale o superiore ai 65 anni e 23.730 casi di demenza giovanile compresi nella fascia d’età 35-64. Il numero di persone con MCI è possibile stimarlo in 952.101.

Nella popolazione residente straniera è possibile stimare 10.351 casi di demenza nella fascia d’età uguale o superiore ai 65 anni e 1.463 casi di demenza giovanile compresi nella fascia d’età 35-64.

Il numero di persone straniere con MCI è possibile stimarlo in 23.893.

Il numero stimato di persone coinvolte dal tema della demenza e del MCI è in Italia di circa 6 milioni, considerando circa 1.100.00 persone con demenza, 900.000 con MCI e 4 milioni di familiari (la composizione media dei nuclei familiari al 2022 è di circa 2,3 persone) (ISTAT).

Fattori di Rischio della Demenza

La Letteratura Scientifica ha, negli ultimi anni, identificato vari Fattori di Rischio per la Demenza Senile.

Riportiamo l’Abstract del paper della Rivista Lancet, proprio relativa individuazione di 14 FdR modificabili + 3 Non Modificabili, vale a dire: Età (con la quasi totalità che interessa l’età avanzata, tranne un 5% che può comparire prima dei 65 anni), Sesso (in prevalenza le Donne) e l’Ereditarietà (non >1-2%).

L’aggiornamento del 2024 della Commissione Lancet sulla demenza fornisce nuove e promettenti evidenze sulla prevenzione, l’intervento e la cura della demenza. Con l’aumento dell’aspettativa di vita, il numero di persone affette da demenza continua a crescere, anche se l’incidenza specifica per età diminuisce nei paesi ad alto reddito, sottolineando la necessità di individuare e implementare approcci di prevenzione. Abbiamo riassunto le nuove ricerche successive al rapporto del 2020 della Commissione Lancet sulla demenza, dando priorità alle revisioni sistematiche e alle meta-analisi e triangolando i risultati di diversi studi che mostrano come la riserva cognitiva e fisica si sviluppi nel corso della vita e come la riduzione del danno vascolare (ad esempio, riducendo il fumo e trattando l’ipertensione) abbia probabilmente contribuito a una riduzione dell’incidenza della demenza legata all’età. Le prove a sostegno dell’ipotesi che affrontare i numerosi fattori di rischio per la demenza che avevamo precedentemente modellato (ovvero basso livello di istruzione, perdita dell’udito, ipertensione, fumo, obesità, depressione, inattività fisica, diabete, consumo eccessivo di alcol [ovvero >21 unità nel Regno Unito, equivalenti a >12 unità negli Stati Uniti], trauma cranico [TBI], inquinamento atmosferico e isolamento sociale) riduca il rischio di sviluppare la demenza sono in aumento e ora più solide che mai. In questo rapporto, aggiungiamo le nuove e convincenti prove che la perdita della vista non trattata e l’alto livello di colesterolo LDL sono fattori di rischio per la demenza.

Da Lancet: Livingston G, Huntley J, Liu K et al.

Dementia prevention, intervention, and care: 2024 report of the Lancet standing Commission

The Lancet, 2024; 404, 572-628

Malattia di Alzheimer

Da: medmuseum.siemens-haelthineers.com – Portrait and handwriting sample from Auguste Deter

La Malattia di Alzheimer prende il nome dal Neurologo Tedesco che per primo ne diagnosticò la Malattia, definendone vari casi, sia sul piano clinico che su quello anatomo-istologico.

La sua prima Paziente fu una donna cinquantenne, che permise all’acume clinico dell’allora 36enne psichiatra Aloysius “Alois” Alzheimer di individuare nel 1901 una nuova forma di “dementia praecox”: Auguste (Augustine) Deter, moglie di un ferroviere che per potere continuare a lavorare la ricoverò in clinica psichiatrica. Auguste presentava: disorientamento, amnesie, difficoltà di espressione e di scrittura, wandering, allucinazioni, ossessioni di gelosia verso il marito, aggressività fisica e verbale, lamentazione continua, insonnia. Fisicamente, a parte una discreta magrezza, la Paziente non presentava particolari patologie.

Tutti si resero conto delle “novità cliniche presentate dalla Signora Auguste”, la quale venne continuamente studiata e fotografata. Quando morì, dopo 5 anni di Malattia. Alzheimer, direttore del laboratorio di istopatologia presso la Clinica Psichiatrica di Monaco diretta da Emil Krepelin, individuò all’esame autoptico ed istologico: “..atrofia corticale..”, “..accumuli di neurofibrille all’interno dei neuroni…” e ….”foci miliari” (focolai rotondeggianti) di deposito di “una sostanza anormale”. Tutti aspetti morfologici diventati noti e riconosciuti fino ai nostri giorni, ma all’epoca poco considerati dalla Comunità Scientifica.

In breve i casi sospetti aumentarono, confermando la presenza di sostanze patologiche (l’attuale Beta-Amiloide”). Per decenni la Malattia fu quasi ignorata, per poi riprendere la scena negli anni 70-80.

Elaborato da: demenzemedicinagenerale.net

Ma l’Alzheimer non coincide con tutte le forme di Demenze (termine generico che indica un insieme di sintomi causati da malattie fisiche che colpiscono il cervello), ma rappresenta sicuramente la causa più comune di demenza, rappresentando il 60-80% di tutte le diagnosi.

La malattia di Alzheimer (AD) è la causa più comune di demenza a livello mondiale, colpisce oltre 55 milioni di persone e si prevede che aumenterà drasticamente nei prossimi decenni. Caratterizzata da un progressivo declino cognitivo e da un deterioramento della memoria, l’AD coinvolge complessi meccanismi patologici, tra cui l’accumulo di placche di beta-amiloide (Aβ), grovigli neurofibrillari (NFT) di proteina tau iperfosforilata e neuroinfiammazione cronica. La neuroinfiammazione, mediata da microglia e astrociti attivati, esacerba la patologia da Aβ e tau, contribuendo alla perdita sinaptica e alla morte neuronale. Le mutazioni genetiche alterano la processazione di APP e promuovono la formazione di placche.

Questi meccanismi convergono nel causare neurodegenerazione progressiva, declino cognitivo e disturbi comportamentali. Clinicamente, l’AD si manifesta attraverso uno spettro di sintomi neuropsichiatrici, che progrediscono da un lieve deterioramento cognitivo a una demenza grave, con fenotipi distinti e caratteristiche sovrapposte ad altre demenze come la demenza a corpi di Lewy (DLB) e la demenza vascolare (VaD). Gli approcci diagnostici si sono evoluti dall’osservazione clinica alla precisione basata sui biomarcatori, incorporando analisi della proteina tau nel liquido cerebrospinale e nel plasma, modalità di neuroimaging (risonanza magnetica, PET, SPECT) e modelli basati sull’intelligenza artificiale per la diagnosi precoce. Nonostante queste innovazioni, la diagnosi definitiva rimane difficile a causa dell’eterogeneità dei sintomi e della sovrapposizione con altre patologie.

Dal punto di vista terapeutico, il panorama si è spostato dai trattamenti sintomatici (ad esempio, inibitori della colinesterasi, memantina) agli agenti modificanti la malattia. Le recenti approvazioni da parte della FDA di anticorpi monoclonali come Aducanumab, Lecanemab e Donanemab segnano una nuova era nell’immunoterapia mirata. Tuttavia, molti candidati che agiscono sulle vie dell’amiloide e della proteina tau hanno fallito nelle sperimentazioni cliniche, sottolineando la complessità della malattia di Alzheimer. I sistemi emergenti di somministrazione di farmaci, inclusi i nanovettori e le formulazioni intranasali, mirano a superare la barriera emato-encefalica e a migliorare l’efficacia terapeutica.

Gli anticorpi monoclonali si sono dimostrati promettenti nel ridurre il carico di Aβ e rallentare il declino cognitivo: il donanemab ha ottenuto un rallentamento del declino del 60% nel lieve deterioramento cognitivo, mentre il lecanemab ha mostrato un beneficio cognitivo del 27% nelle fasi iniziali dell’AD. L’aducanumab, nonostante le promettenti premesse iniziali, è stato ritirato dal mercato nel 2024 a causa della limitata efficacia e di problemi di sicurezza. Gli eventi avversi, come le anomalie di imaging correlate all’amiloide (ARIA), in particolare nei portatori dell’allele APOE-4, rimangono significativi.

La patologia dell’Alzheimer è multifattoriale e implica un’interazione tra aggregazione proteica, disregolazione immunitaria e rischio genetico. Sebbene le terapie con anticorpi monoclonali rappresentino un progresso nella modificazione della malattia, il loro successo dipende dalla stratificazione dei pazienti, dall’intervento precoce e dalla valutazione del profilo di sicurezza. Le prospettive future devono privilegiare approcci combinatori e personalizzati che integrino biomarcatori precoci, neuroimaging e tecnologie emergenti per combattere efficacemente il crescente peso globale dell’Alzheimer.

Demenza a Corpi di Lewy

La demenza a corpi di Lewy è causata da depositi anomali di una proteina chiamata alfa-sinucleina che si sviluppano all’interno delle cellule nervose del cervello. La demenza a corpi di Lewy rappresenta tra il 5 e il 10% di tutti i casi di demenza. Questi depositi proteici, o corpi di Lewy, colpiscono in genere le aree del cervello coinvolte nel pensiero e nel movimento. L’accumulo di corpi di Lewy blocca la comunicazione tra le cellule cerebrali, causando la demenza. Gli stessi corpi di Lewy si riscontrano anche nella malattia di Parkinson. Quando i corpi di Lewy compaiono per la prima volta nella parte del cervello responsabile del pensiero, si usa il termine demenza a corpi di Lewy. Quando i corpi di Lewy compaiono per la prima volta nella parte del cervello responsabile del movimento, si usa il termine demenza nella malattia di Parkinson.

La demenza a corpi di Lewy può manifestarsi nella stessa persona insieme al morbo di Alzheimer o al morbo di Parkinson ; in questo caso, si parla di “demenza mista” .

Sintomi: La demenza a corpi di Lewy può causare sintomi simili sia alla malattia di Alzheimer che alla malattia di Parkinson. Le persone affette da demenza a corpi di Lewy in genere sperimentano una progressiva perdita di memoria, linguaggio, ragionamento e altre funzioni cognitive superiori, come la capacità di eseguire calcoli numerici. A differenza del morbo di Alzheimer, la perdita di memoria potrebbe non manifestarsi nelle fasi iniziali della malattia. Difficoltà di pianificazione e organizzazione, nonché marcate fluttuazioni dell’attenzione e della vigilanza, possono essere tra i primi sintomi. Nelle fasi iniziali, la persona potrebbe anche sperimentare alterazioni della percezione visuo-spaziale. Altri sintomi della demenza a corpi di Lewy possono includere: difficoltà con la memoria a breve termine, nel trovare le parole giuste da usare o nel mantenere un filo logico. Depressione e ansia. Alterazioni dei ritmi del sonno, tra cui sensazione di stanchezza durante il giorno e di veglia durante la notte. Allucinazioni visive e percezione di cose irreali (spesso le allucinazioni includono persone, bambini e animali che non sono presenti). Errori nella percezione di oggetti (ad esempio, vedere volti in un tappeto). Sintomi motori del morbo di Parkinson, che possono includere rigidità muscolare, tremori, postura incurvata o movimenti lenti e trascinati. Mettere in atto i propri sogni. Questo può accadere anni prima della comparsa di altri sintomi.

Diagnosi: Nessun singolo test è in grado di diagnosticare la demenza a corpi di Lewy. In genere, i medici diagnosticano la demenza a corpi di Lewy escludendo altre malattie e condizioni che causano sintomi simili.

Le valutazioni comuni possono includere un esame neurologico e, soprattutto, risonanza magnetica. Non è noto cosa causi la Demenza a corpi di Lewy. La demenza a corpi di Lewy è anche più comune negli uomini che nelle donne.

Gli inibitori della colinesterasi sono farmaci utilizzati per il trattamento della malattia di Alzheimer. Possono migliorare la vigilanza e le funzioni cognitive in alcune persone affette da demenza e ridurre le allucinazioni e altri sintomi debilitanti. Tuttavia, a causa della molteplicità dei sintomi della demenza a corpi di Lewy e della malattia di Parkinson, il trattamento di un sintomo può peggiorarne un altro.

Demenza Fronto-Temporale

La demenza frontotemporale (DFT) è uno spettro di sindromi cliniche caratterizzate da degenerazione neuronale che coinvolge i lobi frontali e temporali anteriori del cervello. Nei pazienti di età ≥ 65 anni, è la terza causa più comune di demenza ed è la seconda causa più comune di demenza a esordio precoce (età <65 anni) e di solito coinvolge pazienti con età compresa tra 45 e 65 anni. Arnold Pick fu il primo a segnalare sindromi cliniche associate frontotemporali nel 1892. Onari e Hugo Spatz coniarono il termine “malattia di Pick” nel 1926 per l’atrofia del lobo frontotemporale con la presenza di corpi di inclusione citoplasmatici noti come corpi di Pick. Successivamente fu sostituito dal termine DFT sulla base di criteri clinici e istopatologici distinti, assegnati da un gruppo di ricerca del Regno Unito e della Svezia nel 1994.

La FTD colpisce le aree cerebrali responsabili della personalità, del comportamento, dell’apprendimento del linguaggio, della motivazione, del pensiero astratto e delle funzioni esecutive.

I cambiamenti comportamentali e/o le difficoltà linguistiche sono le caratteristiche cliniche di presentazione, seguite dalla perdita delle funzioni esecutive e delle capacità cognitive.

È classificata in due tipi clinici distinti: variante comportamentale (bvFTD) e tipo linguistico. Il tipo linguistico di FTD è ulteriormente classificato in afasia progressiva primaria non fluente variante (nfvPPA) e afasia progressiva primaria semantica variante (svPPA) a seconda delle aree di perdita neuronale nei lobi frontali e temporali.

La diagnosi di demenza frontotemporale è complessa. La presentazione clinica iniziale può essere confusa con disturbi psichiatrici o ictus. Pertanto, un’anamnesi e un esame fisico approfonditi, soprattutto da parte dei caregiver, sono pertinenti. La FTD presenta un’ampia gamma di manifestazioni in relazione alle aree coinvolte. In tutte le forme di FTD, la capacità funzionale e le attività della vita quotidiana sono compromesse.

Gli inibitori dell’acetilcolinesterasi e gli inibitori dell’N-metil-D-aspartato non hanno benefici comprovati. Allo stesso modo, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) hanno un ruolo limitato. Possono migliorare alcuni comportamenti, ma non la cognizione. Gli antipsicotici hanno risultati contrastanti, ma comportano il rischio di gravi effetti collaterali extrapiramidali a cui i pazienti con FTD sono suscettibili; pertanto, non sono approvati dalla Food and Drug Administration statunitense come trattamento per la FTD. Gli antagonisti dopaminergici selettivi possono migliorare la motivazione e l’apatia. Diversi farmaci modificanti la malattia, come il salsalato (inibitore dell’acetilazione della proteina tau) e il gosuraneb (anticorpi monoclonali anti-tau) che agiscono su diversi biomarcatori, sono attualmente oggetto di studio, ma non sono ancora state formulate raccomandazioni. Diversi altri promettenti farmaci modificanti la malattia sono attualmente in fase di sperimentazione clinica.

Demenze Vascolari

La demenza vascolare (VaD) è la seconda causa principale di demenza dopo la malattia di Alzheimer (AD). Rispetto all’AD, si osserva una diminuzione dell’incidenza della VaD grazie ai recenti miglioramenti nella gestione dei fattori di rischio cardiovascolare. L’ipoperfusione cerebrale e l’ipossia dovute a patologie vascolari sono state ipotizzate come il principale meccanismo patogenetico della VaD.

Tuttavia, anche altri fattori, come la neuroinfiammazione, possono contribuire al suo sviluppo. Alla VaD sono stati attribuiti fattori di rischio sia modificabili che non modificabili.

La sovrapposizione delle caratteristiche cliniche tra AD e VaD rappresenta una sfida significativa per i medici.

I biomarcatori di recente sviluppo e terapie potrebbero potenzialmente aiutare a differenziare la VaD da altre forme di demenza.

A differenza dell’AD, non esiste alcun farmaco o dispositivo approvato dalla Food and Drug Administration per il trattamento della VaD. Le attuali opzioni terapeutiche si concentrano principalmente sui sintomi piuttosto che sul rallentamento dello sviluppo o della progressione della VaD. Sono in corso studi di ricerca per valutare l’efficacia di diverse strategie terapeutiche per la VaD.

Nello studio Framingham Heart Study, il declino dell’incidenza della demenza vascolare è stato più rapido di quello della malattia di Alzheimer.

Fattori di rischio

Numerosi fattori di rischio, sia non modificabili che modificabili, sono stati attribuiti allo sviluppo di VCI e VaD. I fattori di rischio non modificabili includono età, sesso e fattori di rischio genetici. L’incidenza della demenza e delle alterazioni vascolari è fortemente correlata all’età. Il rischio di disturbi vascolari per l’insorgenza di demenza diminuisce con l’età nei pazienti con demenza in età avanzata. Uno studio recente ha rilevato che, sebbene la maggior parte dei disturbi vascolari fossero fattori di rischio per la demenza all’età di 65-70 anni, non erano significativamente associati in individui di età superiore a 90 anni. Le differenze di genere nella VaD sono rimaste meno chiare negli studi recenti. Si ritiene che gli uomini siano più inclini a essere colpiti da VaD rispetto alle donne, presumibilmente a causa del loro maggiore rischio di ictus. Tuttavia, una meta-analisi del 2016 su 2,3 milioni di partecipanti e oltre 100.000 casi di demenza ha riportato che le donne con diabete avevano un rischio maggiore del 19% di VaD rispetto agli uomini diabetici.

I fattori di rischio modificabili includono livello di istruzione, storia pregressa di ictus, stili di vita come dieta, scarsa attività fisica, fattori psicologici come depressione, disturbi del sonno, fumo e abuso di alcol, fattori di rischio cardiovascolare e diabete. FA, fibrillazione atriale; BMI, indice di massa corporea.

Meccanismi della malattia e patologia

È stato suggerito che la patogenesi della demenza vascolare (VaD) dipenda fortemente dalla natura della patologia vascolare che ne innesca l’insorgenza. Anomalie del sistema vascolare, come l’aterosclerosi dei grandi vasi, l’arteriosclerosi e la malattia dei piccoli vasi (SVD), contribuiscono sia a causare che ad amplificare la patologia cerebrale e cognitiva. In termini di ictus ischemico o emorragico, l’entità della successiva perdita di tessuto e le regioni cerebrali colpite sono indicative dei processi patologici che si manifestano.

Studi sui biomarcatori

La diagnosi clinica di demenza vascolare (VaD) spesso prevede la conferma tramite imaging di anomalie strutturali e valutazioni cliniche delle funzioni cognitive. Tuttavia, cresce l’interesse per i marcatori biochimici al fine di distinguere i pazienti affetti da VaD da quelli con altre forme di demenza. Uno studio ha riportato che i livelli di lipocalina 2 (LCN2) nel liquido cerebrospinale (CSF), una glicoproteina secreta in risposta a lesioni e stimoli infiammatori, risultavano significativamente elevati nei pazienti con VaD. Le variazioni dei livelli di LCN2 nel CSF sono state in grado di discriminare i pazienti con VaD da quelli affetti da malattia di Alzheimer (AD), nonché dai pazienti non affetti da demenza.

Oltre ai biomarcatori plasmatici e del liquido cerebrospinale, sono stati valutati anche i biomarcatori di neuroimaging. È interessante notare che le alterazioni vascolari corticali e sottocorticali, tra cui le lesioni della sostanza bianca, le lacune, gli spazi perivascolari allargati e le microemorragie, sono più specificamente associate alla demenza vascolare (VaD). Negli studi di imaging tensoriale diffuso, la VaD è stata principalmente collegata a danni diffusi della sostanza bianca, in particolare nelle radiazioni talamiche, mentre l’Alzheimer (AD) ha mostrato il danno principale alle vie paraippocampali.

Criteri diagnostici

La diagnosi di VaD include una valutazione clinica, test cognitivi, evidenze di neuroimaging di lesioni cerebrovascolari con risonanza magnetica come gold standard e profili di fattori di rischio vascolare.

Terapie – Trattamenti sintomatici

Negli ultimi anni, gli inibitori della colinesterasi (ChEI) sono stati ampiamente studiati come potenziale trattamento per la demenza vascolare (VaD). La memantina, in quanto antagonista parziale del recettore NMDA, mostra effetti neuroprotettivi. Nel complesso, sono stati riportati alcuni benefici nei trattamenti sintomatici della demenza vascolare (VaD), ma la portata di tali benefici è piuttosto limitata. Sono necessari futuri studi clinici con campioni di maggiori dimensioni per valutare i potenziali benefici a lungo termine delle terapie di combinazione contro la compromissione cognitiva vascolare (VCI) e/o la progressione della VaD.

Gli interventi non farmacologici sono altrettanto importanti nella prevenzione e nel trattamento della demenza.

Gestione delle patologie mediche concomitanti

L’ottimizzazione della gestione di condizioni mediche comorbide come FA, ipertensione, iperlipidemia e diabete può ridurre l’incidenza di VCI e VaD. L’uso a lungo termine di statine altamente potenti e lipofile è stato associato a una riduzione del rischio di demenza.

Nuovi interventi terapeutici

Sono state esplorate nuove strategie terapeutiche per VCI e VaD. Uno studio clinico del 2015 ha riportato che l’assunzione giornaliera di N-acetilcisteina, un agente antiossidante e antinfiammatorio, per 6 mesi ha migliorato i punteggi sulla Dementia Rating Scale per gli individui con MCI. La pimavanserina, un modulatore del recettore della serotonina utilizzato per trattare la schizofrenia, è stata valutata in studi clinici di fase III. Tra 217 partecipanti (9,7% con VaD), i pazienti trattati con pimavanserina hanno avuto un tasso di ricaduta del 13%, rispetto a un tasso di ricaduta del 28% nel gruppo placebo. Inoltre, sono state studiate le terapie con cellule staminali. In uno studio clinico su 11 pazienti con demenza vascolare senile, l’infusione di cellule staminali mesenchimali derivate dal cordone ombelicale umano per 3 mesi ha migliorato significativamente i punteggi MMSE (da 14,7±2,9 a 18±1,9) e le attività della vita quotidiana (indice di Barthel basale: da 29,6±6,9 a 55,0±4,7). In generale, la terapia con cellule staminali è un trattamento emergente per la demenza, la cui sicurezza ed efficacia devono essere stabilite con studi clinici più ampi.

Gli approcci basati sulla neuromodulazione per la demenza vascolare (VaD) rappresentano un altro campo di ricerca emergente. Sono state studiate tecnologie di stimolazione cerebrale non invasiva come la stimolazione transcranica a corrente continua (tDCS) e la stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS).

Demenza Precoce

Intendiamo con il termine Demenza Precoce, la comparsa della Malattia in età precedenti ai 65 anni, spesso tra i 45 e i 64 anni. Si tratta di entità sempre più frequenti, anche per una maggiore sensibilità diagnostica (in realtà non ancora adeguata) nei loro confronti.

I sintomi principali includono la perdita di memoria a breve termine, la difficoltà a svolgere le normali attività quotidiane e i cambiamenti improvvisi dell’umore.

Sintomi principali

Vuoti di memoria: dimenticare eventi recenti, date importanti o nomi di persone familiari.
Confusione: perdere l’orientamento nel tempo o nello spazio, anche in luoghi conosciuti.
Problemi pratici: difficoltà a compiere azioni abituali o a risolvere problemi semplici.
Cambiamenti emotivi: sbalzi d’umore, irritabilità o chiusura in se stessi.

Cause e fattori

Alzheimer precoce: è la forma degenerativa più comune in questa fascia d’età.
Fattori vascolari o traumi: problemi legati alla circolazione del sangue nel cervello o a traumi fisici.
Stile di vita e salute: isolamento sociale, abuso di alcol o problemi di salute generale possono incidere sul rischio.

Le cause di demenza ad esordio precoce possono essere più rare e difficili da riconoscere. Spesso, infatti, i primi sintomi non riguardano la memoria ma il comportamento e la funzionalità (lavorativa, sociale, emotiva, ecc.) nella vita di tutti i giorni.

Spesso i primi segnali di una demenza a esordio precoce vengono confusi con sintomi di depressione, stress, menopausa, o altre malattie – spesso di origine psichiatrica, oppure vengono associati a circostanze esterne e temporanee (perdita del lavoro, lutto, rottura di una relazione, ecc.). Per tutti questi motivi, spesso le persone più giovani ricevono una diagnosi definitiva con 3-5 anni di ritardo rispetto a chi invece è più anziano.

Anche l’impatto della demenza nella vita di tutti i giorni è diverso rispetto a chi è più anziano. Nella maggior parte dei casi, si tratta di persone ancora attive nel mondo del lavoro, con responsabilità familiari (padri e madri di figli non ancora adulti; genitori anziani che hanno bisogno di assistenza) e finanziarie (es. mutuo della casa) piuttosto rilevanti.

Non solo: spesso i loro coniugi o partner lavorano e quindi non possono offrire un supporto continuo e lo stile e i progetti di vita di coppia/famiglia sono ben diversi rispetto a chi riceve una diagnosi dopo l’età pensionabile.

Per chi riceve questa diagnosi è quindi chiaro il bisogno di mantenere il più a lungo possibile integrità e autonomia affinché i loro ruoli e identità non vengano sopraffatti dalla malattia.

Link generali di utilità

Demenza ad esordio precoce
Demenza a corpi di Lewy. Società Alzheimer del Canada, 2022.
L’Associazione per la Demenza a Corpi di Lewy (LBDA)offre informazioni, supporto e risorse alle persone affette da demenza a corpi di Lewy.
Aggiornamento sui disturbi dello spettro dei corpi di Lewy. Questo è un aggiornamento del webinar del 2012 sulla malattia dei corpi di Lewy. Presentato da Mario Masellis, MSc, MD, PhD, FRCPC, medico-ricercatore e professore associato, Divisione di Neurologia, Dipartimento di Medicina, Sunnybrook Health Sciences Centre, Università di Toronto.
Rare Dementia Support Canadaoffre un servizio gratuito di informazione e supporto specializzato per le persone che convivono con una diagnosi di demenza rara o a esordio precoce o che ne sono in qualche modo colpite.
Vivere con la malattia a corpi di Lewy. Video. In collaborazione con gruppi internazionali di sostegno ai pazienti affetti da malattia a corpi di Lewy e con la Lewy Body Society, un progetto della Leeds Beckett University ha realizzato sei video per promuovere l’esperienza di chi convive con questa patologia.

M.I.C.: Middle Impairment Cognitive

Il lieve deterioramento cognitivo rappresenta una fase intermedia tra le normali capacità cognitive e la demenza. Questa condizione causa perdita di memoria e difficoltà con il linguaggio e il giudizio, ma non compromette le attività quotidiane.

Le persone con lieve deterioramento cognitivo, noto anche come MCI, potrebbero essere consapevoli di un cambiamento nella propria memoria o nelle proprie capacità mentali. Anche familiari e amici stretti potrebbero notare dei cambiamenti. Tuttavia, questi cambiamenti non sono abbastanza gravi da compromettere la vita quotidiana o le normali attività.

Il lieve deterioramento cognitivo (MCI) aumenta il rischio di sviluppare demenza causata dalla malattia di Alzheimer o da altre patologie cerebrali. Tuttavia, per alcune persone con lieve deterioramento cognitivo, i sintomi potrebbero non peggiorare mai o addirittura migliorare.

Sintomi

I sintomi del lieve deterioramento cognitivo, noto anche come MCI, includono difficoltà di memoria, linguaggio e giudizio. I sintomi sono più gravi dei normali problemi di memoria che si manifestano con l’avanzare dell’età. Tuttavia, non compromettono la vita quotidiana, né al lavoro né a casa.

Il cervello, come il resto del corpo, cambia con l’età. Molte persone notano di diventare più smemorate con l’avanzare dell’età. Potrebbe volerci più tempo per pensare a una parola o per ricordare il nome di una persona. Ma se i problemi di memoria persistono oltre la norma, i sintomi potrebbero essere dovuti a un lieve deterioramento cognitivo.

Le persone affette da MCI possono presentare sintomi quali:

Dimenticare le cose più spesso.
Mancata partecipazione ad appuntamenti o eventi sociali.
Perdere il filo del discorso. O non seguire la trama di un libro o di un film.
Difficoltà a proseguire una conversazione.
Difficoltà a trovare la parola giusta o con la lingua.
Difficoltà a prendere decisioni, a portare a termine un compito o a seguire le istruzioni.
Hanno difficoltà a orientarsi in luoghi che conoscono bene.
Scarsa capacità di giudizio.
Cambiamenti che vengono notati da familiari e amici.

Le persone affette da MCI possono anche manifestare:

Depressione.
Ansia.
Carattere irascibile e aggressività.
Mancanza di interesse.

Anatomia e Biochimica delle Demenze

Biochimica delle Demenze:

ll Comportamento, l’umore e l’attenzione sono regolati da vie ascendenti noradrenergiche, serotoninergiche e dopaminergiche
Le Funzioni di Attenzione e Memoria sono, invece regolate da una neurotrasmissione colinergica

Detto delle alterazioni istologiche delle Demenze, segnalo le alterazioni macroscopiche e di sede.

Come noto le Demenze sono caratterizzate da progressivo deterioramento ed atrofia delle cellule e dei tessuti.

La Malattia di Alzheimer si localizza inizialmente nelle zone entorinale del lobo temporale mediale, diffonde all’ippocampo per poi dirigersi alle regioni laterali e posteriori della neocorteccia temporale e parietale fino a provocare una atrofia diffusa della corteccia cerebrale.
La Demenza vascolare è associata a danni focali, in combinazione variabile a carico di regioni corticali e sottocorticale, oppure a carico di fasci di sostanza bianca, con conseguente interruzione delle connessioni tra i nodi di determinati network neuronali.

Evoluzione delle Demenze:

Nella Malattia di Alzheimer il decorso può essere lentamente progressivo
Nelle Demenze vascolari il decorso può essere statico
Nella Demenza a Corpi di Lewy il decorso può essere fluttuante nell’arco di giorni e minuti
Nella Demenza di Alzheimer l’esordio è caratterizzato da deficit di memoria episodica
Nelle altre Demenze (specie Demenze Fronto-Temporale) i disturbi inziali non risultano riconducibili a disturbi mnesici

Terapia delle Demenze

Riporto il Link con:

Linea Guida SNLG – ISSS: Diagnosi e trattamento di demenza e Mild Cognitive Impairment

(Pubblicata il 07/12/2023 ed Aggiornata il 27/05/2024)

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